文／編輯部編譯

細胞必需養分的吸收和代謝?物的排出，都要通過細胞膜；細胞膜使細胞能夠保持相對的穩定性、維持正常的生命活動。由於絕大多數的病毒進入的第一步驟都是先進行細胞膜融合，因此我們有必要深入瞭解此一機制的運作。

兩百五十年前，雷文霍克（Antony Leeuwenhoek）將人類帶進了新的世界──微生物的世界。之後，更多科學家不斷投入病毒研究的領域，因而有了巴斯德（Louis Pasteur）、科赫（Robert Koch）等人對狂犬病、結核桿菌等的重大發現，使得人類進一步瞭解疾病的成因及對抗的方法。儘管如此，號稱為世紀黑死病的HIV病毒仍四處橫行，細菌的抗藥性更是與日俱增，使得科學界「打敗疾病」的目標依然遙遠。

因此，科學家日以繼夜地研究，希望透過瞭解病源體（pathogen）進入宿主細胞（host cell）的路徑，能找到一種不具副作用、效果更長久、且沒有抗藥性問題的治療方法，以協助病患對抗疾病。

在日常生活中，我們幾乎無時無刻都在接受病毒的侵襲與考驗，比較輕微的如流行性感冒、腸病毒，而嚴重的則有愛滋病與B型肝炎等病毒的傳播。病源體為了繁衍，無不時時刻刻想盡辦法侵入其宿主；為了生存，病毒的宿主，包括人類在內的各種生物，亦絞盡腦汁抵抗病源體。

經過不斷的演化，病毒宿主都已有了一套強而有力的機制去對付病毒，亦即發展出免疫系統，包含各式具高度專一性的物質，像是：抗體（antibody）；以及免疫細胞，如：巨噬細胞（macrophage）、殺手細胞（natural killer cell）、T淋巴細胞（T lymphocyte）及B淋巴細胞（B lymphocyte）。於體內各組織中、血液裡與呼吸道、消化道和泌尿道的表面，不停地巡邏著，隨時消滅任何來犯的病源體。

由於這套免疫系統的效率極高，所以即使人類成天暴露在數不盡的細菌、病毒跟寄生蟲的環境下，絕大多數的人依舊活得好好的。但是全球仍有許多人因無法抵禦病毒的入侵而喪命，嚴重時，甚至會感染整個族群而形成大量死亡的病例。以下將探討病毒增生的情形，及其透過細胞膜融合進入人體的過程，最後並探討新型病毒引發之細胞膜融合的機制。

病毒之複製與增生

在細胞外，病毒體是處於靜止狀態，基本上與無生命的物質相似，當病毒進入活細胞後便發揮其生物活性。由於病毒缺少完整的酉每系統，不具有合成自身成份的原料和能量，也沒有核糖體，因此決定了它的專一寄生性，必須侵入易感的宿主細胞，依靠宿主細胞的酉每系統、原料和能量複製病毒的核酸，借助宿主細胞的核糖體翻譯病毒的蛋白質。病毒這種增殖的方式叫做「複製」（Replication）。病毒複製的過程分為吸附、穿入、脫殼、生物合成及裝配、釋放等步驟，又稱複製周期。

一、吸附：吸附（Adsorption）是指病毒以其蛋白質（或醣蛋白）辨認宿主細胞膜上的受器（receptor），並附著於表面，此為感染起始期。特異性吸附是非常重要的，根據這一點可確定許多病毒的宿主範圍，不吸附就不能引起感染。細胞與病毒相互作用最初是偶然碰撞和靜電作用，這是可逆的聯結。研究病毒的吸附過程對瞭解受體組成、功能、致病機理以及探討抗病毒治療有重要意義。

二、穿入：穿入（Penetration）是指有套膜（enveloped）的病毒以其套膜與宿主細胞的與細胞膜融合，以便穿過細胞進入胞漿；而無套膜的病毒以胞飲或內噬作用被動的進入宿主細胞內。此時開始進入了病毒感染的中期。其入侵方式又可分為下列三種：

融合（Fusion）--在細胞膜表面病毒囊膜與細胞膜融合，病毒的核衣殼（nucleocapsid）進入胞漿。副粘液病毒（Paramyxoviridae）便是以融合方式來進入宿主的細胞中，如麻疹病毒、腮腺炎病毒囊膜上有融合蛋白，帶有一段疏水氨基酸，介導細胞膜與病毒囊膜的融合。

胞飲（Viropexis）--胞飲是病毒穿入的常見方式，當病毒與受體結合後，在細胞膜的特殊區域與病毒病毒一起內陷形成膜性囊泡，此時病毒在胞漿中仍被胞膜覆蓋。某些囊膜病毒，如流感病毒，借助病毒的血凝素（HA）完成脂膜間的融合，囊泡內低Ph環境使HA蛋白的三維結構發生變化，從而介導病毒囊膜與囊泡膜的融合，病毒核衣殼進入胞漿。

直接進入-像脊髓灰質炎病毒等這類無囊膜病毒在與受體接觸後，其衣殼蛋白的多?構形發生變化並對蛋白水解?敏感，病毒核酸可直接穿越細胞膜到細胞漿中，而大部分蛋白衣殼仍留在胞膜外，這種進入的方式較?少見。

三、脫殼：脫殼（uncoated）是指病毒核酸複製前移去蛋白衣，因而失去病毒體的完整性的過程。在脫殼一段時間，細胞內無法發現到病毒顆粒，稱之為隱蝕期。經胞飲進入細胞的病毒，衣殼可被吞噬體中的溶?體?降解而去除。有的病毒在吸附穿入細胞的過程中病毒的RNA釋放到胞漿中。而痘苗病毒當其複雜的核心結構進入胞漿中後，隨之病毒體多聚酉每活化，合成病毒脫殼所需要的酉每，完成脫殼。

四、生物合成：早期蛋白質的合成是指病毒利用宿主細胞之受器，將胺基酸合成其所需之早期蛋白質，這些早期蛋白質通常是與病毒核酸複製有關的酵素。

五、核酸的合成：DNA病毒的DNA在細胞核內複製；RNA病毒的RNA在細胞質中複製。

六、晚期蛋白質的合成：此期合成的蛋白質為病毒的結構性蛋白質，包括次蛋白衣、包膜上的蛋白質（或醣蛋白）等。

七、裝配：核酸及蛋白質合成後，在細胞核（DNA病毒）或細胞質（RNA病毒）裝配成核蛋白衣。

八、釋出：病毒離開宿主細胞的方法可分為細胞溶解（裝配完成後，將宿主細胞溶解而得以釋出），以及出芽（經由細胞膜或細胞質出芽而釋出）這兩種。

病毒引發之細胞膜融合

由於絕大多數的病毒進入的第一步驟都是先進行細胞膜融合，因此我們有必要深入瞭解此一機制的運作。在細胞核的外面有一層薄薄的細胞膜（cellular membrane），它通過極微小的孔道與外部交換養分。細胞膜的主要結構成份一般是蛋白質占六十%－八十%、類脂占二十%－四十%、碳水化合物約占五%（分佈在類脂和蛋白質之間）。

細胞膜把細胞包裹起來，使細胞能夠保持相對的穩定性、維持正常的生命活動。此外，細胞所必需的養分的吸收和代謝?物的排出，都要通過細胞膜。所以,細胞膜的這種選擇性的讓某些分子進入或排出細胞的特性，叫做選擇滲透性。這是細胞膜最基本的一種功能。如果細胞喪失了這種功能,細胞就會死亡。

細胞膜除了通過選擇性滲透來調節和控制細胞內、外的物質交換外，還能以胞飲的方式從外界環境中攝取液體小滴和捕獲食物顆粒，供應細胞再生命活動中對營養物質的需求。細胞膜也能接收外界信號的刺激，使細胞做出反應，從而調節細胞的生命活動。細胞膜不單是細胞的物理屏障，也是在細胞生命活動中有複雜功能的重要結構。

然而，當兩個細胞膜相接觸時，會產生融合的效應，就像兩個肥皂泡融合在一起一樣。因此許多具有外套膜（enveloped ）之病源體便善用此一特性來進入人體。在準備進入宿主細胞時，封套病毒首先會接觸宿主細胞的細胞膜（plasma membrane），接著引發細胞膜將病源體包覆，形成一囊泡（vesicle），然後再進入宿主細胞內。一旦病毒完成細胞膜融合，便可長驅直入地在人體中肆虐，引發各種感染，甚至造成致命的後果。

根據科學家的研究結果顯示，病毒與細胞膜的融合是一種由特定病毒封套醣蛋白（viral envelope glycoproteins）所調解之過程。根據醫學界對於所有病毒以及蛋白質解剖（protein dissection）之研究結果顯示，屬於副黏液病毒科（Paramyxoviridae）的融合醣蛋白（fusion glycoprotein；F）有兩個名為融合月生月太（fusion peptides）的疏水性區段（hydrophobic segments）。Paramyxoviridae是一種包含主要人類病源體（human pathogens）的病毒科。而融合月生月太式形成細胞膜融合的直接因素。醫學界最近測定之F蛋白的融合前構型（pre-fusion conformation）的三維結構佐證了前述的預測並造成了下列的動作：

●融合醣蛋白與目標細胞膜之間的初始互動更精密的模型
●可擴展到其他病毒科之副黏液病毒引發之細胞膜融合的新模型
●發展可抗拒副黏液病毒的絕佳抑制劑的新策略

將封套病毒基因體移轉入其目標細胞的內部需要病毒與核內體（endosomal）或漿（plasma）細胞膜進行融合。特定病毒封套蛋白可協助克服此一過程中的能源障礙。大多數的病毒融合蛋白是形成更高階寡聚體（higher-order oligomers）之整體細胞膜蛋白的一部份。在內含人類主要病源體的副黏液病毒科中，這些蛋白是三聚體合成的（trimers synthesized），因為主蛋白?（host proteases）必須將非活性前細胞（inactive precursors）分割開來以利於活動。結果產生了包含N端及C端次單元的活性融合蛋白。

C端次單元靠著最接近其C端的跨膜區域（transmembrane segment）附著於病毒細胞膜上。在病毒附著於目標細胞之前，蛋白酵素完成活性之後，融合蛋白便被視為進入次穩定狀態（metastable state），又稱為融合前構型。隨後，主細胞所啟動之刺激帶動了一種層碟式的構型改變，包括將N端融合勝?加入目標細胞膜中，最後導致細胞模與病毒的結合。

根據以X光所檢測之數個病毒融合蛋白的片段的三維結構，我們假設在此一過程結束時，這些病毒蛋白的某些區域會採用一種穩定的後融合構型，其中一個位於N端融合月生月太下游的七氨基酸重複片段（heptad repeat segment）形成了斜方晶矽的中央捲曲螺旋 （trimeric central coiled coil）。

副粘液病毒導致之細胞膜融合

副黏液病毒（paramyxoviruses）的感染中，最嚴重的是由人體呼吸道病源菌（respiratory tract pathogens）所引起，它會形成大型的多核細胞塊（large multinucleated cells）。這些細胞塊由臨近受感染的細胞組成。副流感病毒為Parainfiuenza和麻疹病毒（Morbillivirus）屬，而大部分Rubulavirus屬的病毒都擁有兩個封套蛋白，但是有些Rubulavirus屬病毒以及肺病毒屬（Pneumovirus）所有已知的病毒則擁有三個封套蛋白。這兩個常見的蛋白之一，其名稱可能是HN、N或G，視其特定屬別而定，負責與含唾液酸（sialic acid）之目標細胞受體進行初始的交互作用；而另一個蛋白，命名為F，負責協調實際的細胞膜融合步驟。F蛋白經過合成後可做為分活性導引蛋白（inactive precursor）。在活化蛋白酵素之後，兩個相連結的二硫化物子單元，F1及F2，組成了F蛋白。

第三個蛋白僅出現在一部份的病毒中，通常命名為SH，它的確實功能並不清楚，但是它似乎可以增強呼吸細胞融合病毒（respiratory syncytial virus，RSV，一種肺病毒）之F蛋白的fusogenicity。 liN與細胞受體之間的交互作用被認為是導致F1-F2結構改變的主因，而此一改變會啟動整個融合過程。雖然HN是如何改變F1-F2結構的方法仍不得而知，但是科學家認為其中應該包含了兩種蛋白的直接交互作用。

事實上，研究顯示HN與F1-F2之間的交互作用，不是在內胞漿網狀體（endoplasmic reticulum）中，就是在受感染細胞的表面進行。直到最近科學界還認為，位於F1的N端的融合月太（fusion peptide）負責實際的病毒及細胞膜融合。然而，整個融合過程不太可能是由一個只包含大約560個residues的短蛋白片段來進行調節。

為了支援這個假設，研究結果顯示，在人體免疫不全病毒第一型（HIV-1，一種逆轉濾過性病毒）、Sendal（一種副粘液性病毒）及流行性感冒（一種正粘液性病毒）中，除了N端的融合月太之外，其他的區域也會與細胞膜表面淺淺的連結在一起，顯示這些區域可能在融合過程中也扮演某些角色。

因此，對Sendai F1外部區域進行篩選出來，以找出與先前結合的已知融合月太相似的區域，除了F1的N端之外，其中一個片段（對應到214-226?）與HIV-1及RSV融合月太相當類似。透過對蛋白的仔細研究，實驗證據顯示，此一位元元於Sendai病毒細胞通道中的內部區域亦參與了細胞膜的融合，包圍此區域的短月太會導致大單層脂質體（large unilamellar vesicles）的細胞膜融合。

月太的延長會引起更多的融合活動，強烈顯示在完整長度的蛋白中，此序列可能也扮演類似的角色。還有，月太可抑制Sendai病毒感染紅血球細胞，這可能與阻止F蛋白的形狀變化有關。有趣的是，讓此抑制活動停止的突變，同時也會削弱月太引起囊泡融合的能力。還有，與F1蛋白來自相同區域的月太，屬於另一種副黏液病毒科的麻疹病毒（Measles），也有類似作用，雖然其C端序列並不相同。這說明這兩個fusogenic區域的存在只是paramyxovirus F蛋白的一般性功能。

抑制劑發表

基於科學界的對病毒細胞膜融合的各項研究成果，目前醫藥界已經發展出可抑制融合的新藥。最近美國霍華德休斯醫學研究所和麻省理工學院的研究人員便對外公佈其最新研發成果，此一研究計畫合成了一種能夠阻止HIV病毒感染細胞的5-螺旋蛋白。這種蛋白能攔截HIV病毒用來附著於目標細胞上的「小鉤」，如此一來，HIV病毒的細胞膜便無法與目標細胞細胞膜進行融合，使得人體細胞能夠避免受到感染。預料未來醫學界將針對各種病毒之細胞膜融合作用發展更多更有效的新藥，以期讓人類能免於病毒侵襲的恐懼。